Στα ίχνη της αρχαίας Αντισάρας, χτισμένη σε θέση κλειδί ανάμεσα σε ανατολή και δύση, η Νεάπολη βρισκόταν στο κέντρο όπου τέμνονταν δύο πολύ σημαντικοί άξονες: ο κάθετος Θάσου – Καβάλας-Παγγαίου και ο οριζόντιος Ρώμης – Καβάλας – Κωνσταντινούπολης. Υπήρξε μέλος της Α’ και Β’ Αθηναϊκής Συμμαχίας, έως ότου κυριεύτηκε από το βασιλιά της Μακεδονίας Φίλιππο Β΄, οπότε και αποτέλεσε σπουδαίο επίνειο που ένωνε τους Φιλίππους με τον τότε γνωστό κόσμο. Αργότερα οι Βυζαντινοί της έδωσαν το όνομα Χριστούπολη, καθώς υπήρξε η πρώτη ευρωπαϊκή πόλη που δέχτηκε το χριστιανισμό από τον Απόστολο Παύλο. Η ίδρυση της πόλης της Καβάλας τοποθετείται ανάμεσα στα 1520 και 1530.
Ένα από τα πιο έντονα στοιχεία της εικόνας της Καβάλας είναι η ακρόπολή της. Καθώς ορθώνεται στην κορυφή της χερσονήσου της Παναγίας, δένεται σ’ ένα αρμονικό σύνολο με τα σπίτια της ομώνυμης ιστορικής συνοικίας που κλιμακωτά εκτείνεται ολόγυρά της. Έχει ενδιαφέρον να παρακολουθήσουμε την πορεία του φρουρίου στη διαδρομή του χρόνου.
Γύρω στα 1530 τα τείχη επισκευάστηκαν και πάλι, σε μια μεγαλύτερης έκτασης και επιμελέστερη παρέμβαση. Την εποχή αυτή χτίστηκε και ο εξωτερικός περίβολος της Ακρόπολης, με την προσθήκη του οποίου το φρούριο επεκτάθηκε σημαντικά και αύξησε την αμυντική του ισχύ. Πιο συγκεκριμένα, ο εξωτερικός περίβολος της Ακρόπολης χτίστηκε ανάμεσα στα έτη 1530-1536, την εποχή που ο Σουλεϊμάν ο Μεγαλοπρεπής αποφάσισε να ενισχύσει την άμυνα σε αρκετές παράλιες θέσεις (π.χ. Θεσσαλονίκη-Λευκός Πύργος). Ο εξωτερικός περίβολος ένωσε την Ακρόπολη με τα μισοκατεστραμμένα τότε περιμετρικά τείχη της χερσονήσου, ενώ οχύρωσε και την πιο χαμηλή πλευρά του λόφου, προς το μέρος του λιμανιού, όπου υπάρχουν και οι δύο πύλες εισόδου στην Ακρόπολη: Η πρώτη (στη θέση παλιότερης βυζαντινής), βρίσκεται στο τέρμα της σημερινής οδού Καψάλη και είναι εφοδιασμένη με ζεματίστρα. Η δεύτερη (από την οποία γίνεται σήμερα η πρόσβαση) βρίσκεται στο τέρμα της οδού Ισιδώρου και ανοίχτηκε αργότερα. Μια τρίτη πύλη υπάρχει στο διαχωριστικό τείχος των δύο περιβόλων, δίπλα στον κυλινδρικό πύργο. Ήταν η αρχική πύλη εισόδου στην Ακρόπολη και η μόνη κατά την περίοδο 1425-1530, δηλ. μέχρι την κατασκευή του εξωτερικού περιβόλου του φρουρίου.
Η οχύρωση της βυζαντινής Χριστούπολης διακρίνεται σε αρκετά σημεία κάτω από τις μεταγενέστερες επισκευές των τειχών. Ο κεντρικός κυλινδρικός πύργος της Ακρόπολης είναι πιθανότατα βυζαντινής εποχής- η ύπαρξη ενός οχυρού πύργου, κατοικία του φρουράρχου και κατάλληλου για προβολή της τελευταίας άμυνας, ήταν κοινή στις Βυζαντινές Ακροπόλεις-, η δεξαμενή, οι δύο πύργοι της βόρειας πλευράς, καθώς και η ΒΔ πύλη της Ακρόπολης με τη ζεματίστρα, ένα αμυντικό στοιχείο των βυζαντινών οχυρωματικών κατασκευών του Ελλαδικού χώρου μετά την εποχή της Φραγκοκρατίας. Βέβαια, παραμένει άγνωστη η αρχική μορφή αυτών των κτισμάτων, που προσαρμόστηκαν στη μεταγενέστερη οχυρωματική κατασκευή. Ένα σημαντικό οχυρωματικό έργο των αρχών του 14ου αιώνα αποτελεί και «το παρά την Χριστούπολιν τείχισμα», το οποίο σώζεται σε μνημειακή ακόμα κατάσταση στα βόρεια της Καβάλας. Σύμφωνα με τις πληροφορίες των πηγών, το τείχος είναι έργο του αυτοκράτορα Ανδρόνικου Β’ Παλαιολόγου στα 1302, με στόχο την ενίσχυση της αμυντικής γραμμής των στενών που ήλεγχε το φρούριο της Χριστούπολης. Η Χριστούπολη ωστόσο δεν ήταν φρούριο μόνο στα βυζαντινά χρόνια. Στα 1154 ο άραβας γεωγράφος Idrisi την περιγράφει όχι μόνο ως ισχυρό φρούριο, αλλά και ως σημαντικό εμπορικό λιμάνι.
Οι αρχαιολογικές ανασκαφές φέρνουν στο φως αντικείμενα της καθημερινής ζωής των ανθρώπων στο φρούριο της Χριστουπόλεως, όπως αγγεία με τη χαρακτηριστική εφυάλωση και την εγχάρακτη διακόσμηση των βυζαντινών χρόνων ή αντικείμενα από τη θρησκευτική ζωή τους, όπως μια χάλκινη σταυρόσχημη λειψανοθήκη με εγχάρακτη παράσταση του Εσταυρωμένου. Τέλος, οι Οθωμανοί επεκτείνοντας τις κατακτήσεις τους στη Μακεδονία, πριν ακόμα καταλάβουν την Κωνσταντινούπολη, κυριεύουν διαδοχικά από το 1383 έως το 1391 τις Σέρρες, τη Δράμα και τη Χριστούπολη, την οποία και καταστρέφουν ολοκληρωτικά το 1391.